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胰岛素研发状况分析及市场前景展望
来源: 查字典生物网| 2016-07-08 发表| 教学分类:生物资讯

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在 物质生活得到不断满足的今天,糖尿病成为人们“甜蜜的烦恼”,在Ⅰ型糖尿病和口服降糖药无法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治疗领域,胰岛素具有不可替代的作用。 自上世纪20年代胰岛素被发现至今,胰岛素已经发展到第三代,第一代为动物胰岛素,第二代为重组人胰岛素,第三代为重组人胰岛素类似物。按照胰岛素的作用 时间长短可以分成三类:速效胰岛素,其主要用于餐后血糖控制;中效和长效胰岛素,其主要用于长期血糖控制,以减少注射次数,降低血糖峰谷波动,因此中长效 胰岛素又统称基础胰岛素。

1. 已经上市的胰岛素

1.1 甘精胰岛素(Insulin glargine)

甘 精胰岛素由赛诺菲(SNY)研发,于2000年4月获FDA批准,商品名为Lantus。甘精胰岛素是一种重组胰岛素,结构为A21-Gly-B31- Arg-B32-Arg-insulin,由于B链末端两个精氨酸的接入,碱性显著增强,弱酸性的甘精胰岛素注射液,注射到弱碱性人体皮下后析出,再缓慢 释放,平稳降糖。临床药理学的研究表明,静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素,效价相同,每日只需注射一次。2008年6月,旧金山ADA第68届学术 会上,SNY公开了一项为期5年四期临床研究数据,在受试的1017名患者中,甘精胰岛素疗效方面不劣于中性低精蛋白锌人胰岛素,实验组和对照组均实现平 均空腹血糖7.7mM的终点,与对照组相比,受试组患者低血糖幅度小0.21%。同样发布在2009年6月的数据表明,甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性 低精蛋白锌人胰岛素要低。由于疗效确切,甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响,2014年,销售额达85亿美元,2015年由于欧元贬值,美元销售额 下降。随着化合物专利到期,FDA于2014年8月批准了礼来和勃林格殷格翰的甘精胰岛素仿制药,商品名为Basaglar,三星和默沙东的甘精胰岛素仿 制药MK-1293也进入了三期临床。中国方面,甘李药业突破了赛诺菲的专利,取得了上市销售权。另外多家公司也向CFDA提交了仿制药申请,走在最前沿 的公司包括通化东宝,珠海联邦等。然而,SNY也不会“坐以待毙”,其推出了新一代甘精胰岛素,商品名为Toujeo,该产品已经在2015年2月25日 获得FDA批准。Toujeo是一种含甘精胰岛素的新制剂,Toujeo的获批,是基于EDITION临床项目的数据,结果显示,Toujeo降血糖疗效 媲美来得时,低血糖(hypoglycemia)发生率显著降低。

1.2 地特胰岛素(Insulin detemir)

地 特胰岛素由诺和诺德(NVT)研发,2005年1月获FDA批准,商品名为Levemir。地特胰岛素也是一种长效胰岛素,结构特征为去掉B链30位的脯 氨酸,29位的赖氨酸接上一个含14个碳的脂肪链。由于脂肪链的接入,提高了胰岛素的疏水性,注入皮下后析出形成六聚体,而缓慢释放,不但如此,地特胰岛 素与血浆蛋白结合率高达98%,大幅降低了血浆消除速度。地特胰岛素上市以来也取得非常好的成绩,2015年销售额达到27.5亿美元。2007年,一项 PREDICTIVE研究发表在Diabetes Obes Metab杂质上,研究人员对原先只口服降糖药的一千多名Ⅱ型糖尿病患者分为三组,第一组使用地特胰岛素治疗(n=1321),第二组使用中性低精蛋白锌 人胰岛素治疗(n=251),第三组使用甘精胰岛素治疗(n=260),在实验期间受试者可自由口服降糖药,3个月后,地特胰岛素治疗组总体、白天和夜间 低血糖发生率分别降低了84%,80%和90%,且无严重的低血糖发生。三组患者的HbAlc分别降低1.29%,0.60%和0.59%,空腹血糖分别 降低58.1,29.1 和24.6 mg/dl,三组患者平均体重降低了0.9kg。

1.3 德谷胰岛素(Insulin degludec)

德 谷胰岛素由NVT研发,2013年1月获EMA批准,商品名为Tresiba,美国方面,FDA最初拒绝批准德谷胰岛素上市,要求NVT提供心血管风险评 估的临床数据,2015年9月25日FDA终批准了德谷胰岛素上市。德谷胰岛素也是一种长效胰岛素,结构特征为去掉B链30位的脯氨酸,29位的赖氨酸上 接了一个16元酸。相比地特胰岛素,德谷胰岛素的疏水性更强,作用时间也更长。德谷胰岛素是诺和诺德未来的主打产品。在2012年10月,NVT将5个三 期临床研究的数据在欧洲糖尿病研究协会第48届年度会议上公布,结果表明德谷胰岛素比甘精胰岛素更能改善HbA1c水平,空腹血糖显著降低20%,昼夜血 糖波动降低31%。2012年6月的ADA第 72届学术会上,NVT又公布了三项临床试验数据,结果表明德谷胰岛素在疗效上不劣于甘精胰岛素,而且能将空腹血糖控制得更低。市场方面,德谷胰岛素 2015年销售额首次超过2亿美元,市场表现不如NVT的预期。

1.4 赖脯胰岛素(Insulin lispro)

赖 脯胰岛素由礼来(LLY)开发,于1996年1月获得FDA批准,商品名为Humanlog,赖脯胰岛素是一种胰岛素B链上第28位和第29位氨基酸互换 的产物,正因为两个氨基酸的互换,减弱了单体间的相互作用,皮下注射后主要以单体形式存在,吸收迅速、起效快、消除更快,用于餐后控制血糖。赖脯胰岛素约 给药后15min起效,与普通人胰岛素(30-45分钟)相比,赖脯胰岛素起效更快,作用时间更短。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中的临床试验表明,与可溶性人胰 岛素相比,赖脯胰岛素降低餐后高血糖效果更好。2015年,赖脯胰岛素的销售额达28.4亿美元。

1.5 门冬胰岛素(Insulin aspart)

门 冬胰岛素由NVT研制,于2000年6月获得FDA批准。结构特征为人胰岛素B链28位脯氨酸被天门冬氨酸取代,减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度,使 分子的聚合减少,从而迅速地解离为单体。皮下注射后10~20min内迅速起效,并在45min达峰,较普通人胰岛素吸收更快,起效、达峰及持续时间短。 在门冬胰岛素的基础上,诺和诺德又开发了双时相预混门冬胰岛素,其主成分是可溶门冬胰岛素与精蛋白门冬胰岛素不同比例的组合物,继而实现了既速效又长效地 降糖,减少了给药次数。Novolog mix 70/30 是30%可溶门冬胰岛素,70%为精蛋白胰岛素,该产品2001年11月获得了FDA批准,类似的产品Novolog mix 50/50 也于2008年8月获得FDA批准。除此以外,诺和诺德又开发了新型双时相预混胰岛素,主成分为门冬胰岛素和德谷胰岛素的混合物,2013年获得EMA批 准,商品名为Ryzodeg。

1.6 谷赖胰岛素(Insulin glulisine)

谷 赖胰岛素由SNY研发,2004年4月FDA批准上市,商品名为Apidra。其结构特征为B链29位的赖氨酸被谷氨酸取代, 3位的门冬氨酸被赖氨酸取代,减少胰岛素六聚体和二聚体的形成,提高单体稳定性,皮下注射后易吸收,起效快。此外,赖谷胰岛素起效快,可在餐前15 min或餐后20 min后皮下注射,以控制餐时血糖升高,目前该产品尚未在中国上市。谷赖胰岛素的市场表现一般,2014年和2015年的销售额分别为4.5亿和4.4亿 美元。

1.7 其它胰岛素

除了以上三代胰岛素外,在市面上销售的胰岛素还有为人胰岛素和动物胰岛素。根据人胰岛素在与精蛋白或珠蛋白结合后能延长作用时间,又衍生出精蛋白人胰岛素和珠蛋白人胰岛素。动物胰岛素是一代胰岛素,由于相容性不及人胰岛素和病毒的风险,发达国家基本已经淘汰。

2. 胰岛素新制剂

2.1Exubera

Exubera 是Nektar Therapeutics 和辉瑞公司开发,2006年1月获FDA批准的吸入人胰岛素制剂。相比皮下注射赖脯胰岛素,Exubera血药浓度达峰时间更快。对2500例Ⅰ型和Ⅱ型 糖尿病患者平均连续20个月的有效性和安全性研究结果显示,Exubera在控制血糖的疗效可与注射胰岛素媲美。对口服降糖药不控制血糖的Ⅱ型糖患者采用 Exubera治疗,结果显示Exubera可改善对血糖控制,此外,患者对Exubera治疗的满意度和可接受性好。吸入给药相比皮下注射减少了患者的 痛苦,但是Exubera的生物利用度仅相当于皮下注射人胰岛素的10%,而且有导致肺癌的风险。由于销量的不理想,辉瑞在2007年10月宣布终止销售 Exubera。

2.2 Afrezza

Afrezza 由Mannkind公司开发,于2014年6月获FDA批准的又一个吸入型人胰岛素制剂。Exubera的撤市,给吸入胰岛素的研发蒙上了阴影,FDA批 准Afrezza,实在让人瞩目,相对Exubera,Afrezza有了很大的提高,Afrezza在给药后12~15min,血药浓度就可达峰值,生 物利用度相当于皮下注射门冬胰岛素的30%。在3017例糖尿病患者(其中包含1206例Ⅰ型糖尿病患者)参与的安全性和有效性临床试验中,Ⅰ型糖尿病患 者参与的一项比较Afrezza和门冬胰岛素分别与基础胰岛素联用的疗效对比结果显示,基础胰岛素和餐时Afrezza联合治疗24周后可明显降低 HbA1c水平,尽管Afrezza降低HbA1c的幅度不及门冬胰岛素,但已达到预先设定的0.4%非劣效性边界,而在Ⅱ型糖尿病患者中进行的 Afrezza和安慰剂吸入分别与口服降糖药联用的疗效对比研究显示,Afrezza联合口服降糖药治疗24周后可显著降低HbA1c水平,降低幅度大于 安慰剂组。市场方面,2015年销售额仅8百万美金,而且SNY已宣布放弃Afrezza的代理权,市场前景堪忧。

3. 胰岛素的研究状况

胰 岛素从发现至今约有100年的历史,人们对胰岛素的探索与创新从未停止,速效化、长效化和实现非注射给药是胰岛素研发的主流思想。由于新胰岛素分子研发难 度较大,目前处在临床2期和3期的项目多为现有胰岛素的新型制剂。分析这些胰岛素新制剂不难发现,胰岛素给药方式已经出现了多元化,包括干粉吸入,口服胶 囊和透皮制剂,其中口服给药是研究者的终极追求,研究难度也最大。口服胰岛素需要解决胃酸,消化酶破坏,吸收率低,肝首过效应等一系列的难题,只有这些难 题被成功解决,生物利用度低,个体差异大的难题才能随之解决。丹麦财经日报《博森》2013年10月7日报道,诺和诺德将斥资36亿美元用于口服胰岛素的 研发,而目前口服胰岛素走在最前沿的公司为以色列的Oramed,其ORMD0801已经进入2期临床B阶段。经Clinictrails检索,处于临床 2期和3期试验的胰岛素产品如下表所示:

4. 胰岛素市场分析与展望

据 世界卫生组织2013年官方数据,全球糖尿病患者有3.47亿人,到2030年全球糖尿将会成为第七大死因,胰岛素作为糖尿病治疗最重要的药物,其市场占 到降糖药市场的55%,2014年市场规模约230-240亿美元,五年复合增长率为5.62%,且近年来有放缓的趋势。全球胰岛素市场中,三代胰岛素市 场占有率超过80%,其中中长效胰岛素占47.8%,增速也最快。2015年,全球胰岛素市场基本被NVT(40.1%)、SNY(38.9%)和 LLY(18.0%)三家公司瓜分,其它公司的总份额只有3%。三巨头中仅礼来没有上市的三代长效胰岛素产品,PEGlispro是聚乙二醇修饰的赖脯胰 岛素,是礼来未来长效胰岛素的希望,最新的临床数据显示,PEGlispro疗效优于赛诺菲的甘精胰岛素,与此同时赛诺菲和诺和诺德又分别推出了 Toujeo (U300)和德谷胰岛素,这些产品在未来10将剧烈冲击胰岛素市场,届时Lantus独大的格局将被打破。

中 国现有糖尿病患者9240万人,而且随着近年来物质生活水平的提高发病率不断增加,我国胰岛素市场非常巨大。2015年样本医院胰岛素用药金额达15.3 亿人民币,5年复合增长率为8.42%,市场销售总额近200亿元,即便按5%的复合增长率预计,2020年的胰岛素市场将达250亿元。市场格局方 面,NVT、SNY和LLY垄断的现象比较严重,其中NVT占有率最大,超过55%,销售总额达110元。由于胰岛素研发资金投入大,技术难度高,胰岛素 从研发到生产需要攻克工程菌基因重组、催化酶生产、产品发酵和纯化、化学结构修饰(部分产品)、质量和成本控制等一系列的技术难题,所以胰岛素产品被国外 巨头垄断的现象比较严重,但是胰岛素广阔的市场前景和高额的利润,看得国内诸多公司眼馋,它们已将重金砸向胰岛素的研发和仿制领域,最近几年已取得不小的 成就,2015年通化东宝的甘舒霖取得13.7亿元的销售收入,甘李的长秀霖也卖到10.5亿,珠海联邦未公开优思灵2015的销售额,估计在3-4亿之 间,在不久的将来,我国的胰岛素市场必将逐渐实现多元化。

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