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近日，来自伯尔尼大学的科学家在脊髓小脑共济失调1型（SCA1）小鼠模型发现了小脑浦肯野细胞的最新变性机制。该研究团队的发现，进一步完善了小脑共济失调障碍的潜在发病机制，也为未来针对浦肯野细胞为靶点的治疗方案提供最新方向。
目前理论认为，共济失调的致病原因包括：小脑内出现损伤、变性或者神经元缺失，继而造成肌肉运动控制失调，表现为：运动失调、步态不稳、平衡感缺失、发音困难。小脑共济失调多见于成人中，有遗传因素和后天获得因素。目前小脑共济失调患者人群呈零星分布，具体发病机制尚未完全清楚，因而靶点不确定性大大增加了临床药物治疗难度，不利于病人生活质量的改善。
不过，后天获得型和遗传型小脑共济失调具有相同的病理特征，即小脑中浦肯野细胞呈现特定变性。来自伯尔尼大学细胞生物研究所的SmitaSaxena研究团队通过建立脊髓小脑共济失调1型小鼠模型，探究该疾病中共济失调进展和浦肯野纤维变性的潜在机制。
在该研究中，研究者对浦肯野细胞进行蛋白表达检测和分析，以明确共济失调中神经元中的蛋白表达变化。结果发现，一种主要表达在浦肯野细胞突触中的Homer-3突触蛋白表达呈现显著性减少。通过进一步实验发现，Homer-3蛋白表达的减少与mTORC1信号通路的变化有关。已有多项研究显示，mTORC1信号通路主要参与突触蛋白的表达调控，如Homer-3蛋白。目前该研究成果已经发表于《Neuron》杂志上。
在该研究中，他们还探究了mTORC1信号通路在小脑浦肯野细胞中的特异性变化。通过检测浦肯野细胞激活态发现，细胞中攀缘纤维神经回路障碍与mTORC1信号通路异常有关。Saxena表示，神经回路变化的检测可帮助研究者们加深对浦肯野细胞病理改变、疾病进展及相应治疗靶点的认识。
恢复浦肯野细胞内Homer-3正常表达，可有效延缓疾病进展
为了验证Homer-3蛋白在疾病发展中的作用，Saxena等人通过基因手段向SCA1小鼠中重新引入Homer-3蛋白高表达，结果显示可以有效改善共济失调、运动失调症状，重建浦肯野细胞正常功能。
"有趣的是，研究早已证实小脑mTORC1信号通路在自闭行为及智力障碍病程进展中具有重要作用，而我们的研究结果再力证了该信号通路异常也与小脑共济失调疾病有关。本研究对脊髓小脑共济失调1型（SCA1）的发病机制作出了全新阐释，关于Homer-3蛋白的发现也将为治疗药物开发提供新靶点和思路"Saxena如是说。
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